「寡轉(zhuǎn)移」是近年來腫瘤領(lǐng)域提出的一個(gè)新興概念，是指介于局部轉(zhuǎn)移和廣泛轉(zhuǎn)移之間的一種狀態(tài)。針對寡轉(zhuǎn)移的積極治療能夠顯著延緩廣泛轉(zhuǎn)移的進(jìn)程和改善患者的預(yù)后，甚至有望達(dá)到「治愈」。寡轉(zhuǎn)移是一個(gè)泛瘤種的概念，不同腫瘤之間寡轉(zhuǎn)移的定義、診斷和治療并不一致。

今天我們就來梳理一下「肺癌寡轉(zhuǎn)移」的一些常見問題，旨在臨床診療決策提供參考。

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是全球死亡率最高的惡性腫瘤，大部分患者在確診時(shí)就已處于晚期。傳統(tǒng)的觀念認(rèn)為，腫瘤一旦發(fā)生晚期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，就失去了手術(shù)根治性切除的機(jī)會，即使是積極的全身姑息治療也僅僅以延緩腫瘤進(jìn)展為主，無法實(shí)現(xiàn)臨床治愈。近年來多項(xiàng)研究證實(shí)，部分轉(zhuǎn)移患者仍然可以通過手術(shù)、放療、化療、靶向治療、免疫治療等手段的聯(lián)合來實(shí)現(xiàn)長期生存，甚至達(dá)到臨床治愈。

早在 1995 年，美國腫瘤放療專家 Hellman 和 Weichselbaum 便首次提出了「寡轉(zhuǎn)移（Oligometastases）」的概念，即介于局限期和廣泛轉(zhuǎn)移之間的一種狀態(tài)。寡轉(zhuǎn)移的提出為 NSCLC 患者帶來了新的希望及挑戰(zhàn)，隨著 PET/CT、MRI 醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的快速發(fā)展以及臨床研究的不斷深入探索，越來越多的患者被更加精確地診斷為寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)，并接受了更加積極的個(gè)體化聯(lián)合治療，實(shí)現(xiàn)了臨床治愈和長期生存。

SABR-COMET 研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對照的 II 期臨床研究，旨在評估立體定向體部放射治療（SBRT）在 1～5 個(gè)轉(zhuǎn)移灶的 IV 期實(shí)體瘤患者中的療效。研究共納入 99 名實(shí)體瘤患者，其中乳腺癌 18 名，肺癌 18 名，結(jié)直腸癌 18 名和前列腺癌 16 名，隨機(jī)分配接受標(biāo)準(zhǔn)姑息治療或姑息治療聯(lián)合 SBRT 組。2022 年公布的長期隨訪結(jié)果顯示，姑息治療聯(lián)合 SBRT 組和姑息治療組的 8 年總生存率（OS）分別為 27.2%、13.6%（HR = 0.50，P = 0.008）；8 年的無進(jìn)展生存率（PFS）分別為 21.3%、0.0%（HR = 0.45，P<0.001）。由此可見，寡轉(zhuǎn)移患者經(jīng)積極的局部聯(lián)合全身治療可以獲得長期生存。

寡轉(zhuǎn)移最初是指「單個(gè)器官的孤立轉(zhuǎn)移性病灶」，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展以及對寡轉(zhuǎn)移腫瘤生物學(xué)行為的認(rèn)識加深，寡轉(zhuǎn)移的定義已經(jīng)延伸為「局限在個(gè)別器官內(nèi)的有限的轉(zhuǎn)移病灶」。寡轉(zhuǎn)移主要強(qiáng)調(diào)局限性的腫瘤負(fù)荷，關(guān)于肺癌寡轉(zhuǎn)移的定義，不同研究對腫瘤負(fù)荷定義不盡相同，目前缺乏對于轉(zhuǎn)移器官和轉(zhuǎn)移數(shù)量統(tǒng)一的界定標(biāo)準(zhǔn)。

寡轉(zhuǎn)移相關(guān)研究不斷深入，繼之衍生出了「同時(shí)性寡轉(zhuǎn)移」、「寡殘留」、「寡復(fù)發(fā)」、「寡進(jìn)展」、「寡持續(xù)」等一系列概念。

2023 年 4 月 25 日，ASTRO 和 ESTRO 在《實(shí)用放射腫瘤學(xué)》（Practical Radiation Oncology）雜志上共同發(fā)布了第一個(gè)關(guān)于寡轉(zhuǎn)移非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者局部治療的臨床指南「Treatment of Oligometastatic Non-Small Cell Lung Cancer: An ASTRO/ESTRO Clinical Practice Guideline」，旨在為顱外寡轉(zhuǎn)移 NSCLC 的局部治療提供建議。

而國內(nèi)「尚無」專門探討肺癌寡轉(zhuǎn)移診療的指南或?qū)＜夜沧R。

ASTRO/ESTRO 指南提出，只有在顱外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶 ≤5 個(gè)，且所有轉(zhuǎn)移灶在技術(shù)上可行且臨床安全時(shí)，才推薦進(jìn)行根治性局部治療。

手術(shù)依然是寡轉(zhuǎn)移患者有效切除原發(fā)腫瘤和局部轉(zhuǎn)移病灶的方法之一，但需充分評估轉(zhuǎn)移病灶的數(shù)量和部位，避免因手術(shù)導(dǎo)致的器官殘存儲備功能不足而引發(fā)一系列并發(fā)癥，特別是對于高齡或伴有嚴(yán)重合并癥的患者。

對于無法手術(shù)的寡轉(zhuǎn)移患者，放療和消融治療是目前最常用的局部治療手段。特別是近年來隨著精準(zhǔn)影像技術(shù)的進(jìn)步，SBRT 精準(zhǔn)放療在實(shí)現(xiàn)高精度、高劑量治療腫瘤病灶的同時(shí)，也使周圍正常組織的損傷最小。但放療具有劑量限制，無法反復(fù)多次繼續(xù)，并且副作用如放射性肺炎、肺纖維化等也比較常見。

ASTRO/ESTRO 指南將手術(shù)和/或放療推薦作為局部原發(fā)病灶和所有寡轉(zhuǎn)移病灶的局部治療方式，特別是微創(chuàng)手術(shù)和高度適形放療可有效降低并發(fā)癥。而對于局部治療是選擇手術(shù)還是放療，需要考慮多種因素。當(dāng)需要組織樣本進(jìn)行分子檢測以指導(dǎo)后續(xù)全身治療時(shí)，首選手術(shù)；當(dāng)需要對多個(gè)器官病灶進(jìn)行治療時(shí)，首選放療；當(dāng)臨床優(yōu)先考慮盡量減少全身性治療的中斷時(shí)，也首選放療。

消融治療是在 CT 影像設(shè)備的引導(dǎo)下將消融針精準(zhǔn)置入腫瘤病灶內(nèi)，通過針尖產(chǎn)生的熱或冷效應(yīng)使腫瘤組織變性壞死從而達(dá)到治療目的的一種局部治療方法，治療效果與外科手術(shù)相當(dāng)，但具有創(chuàng)傷小、可重復(fù)性強(qiáng)的特點(diǎn)，近年來被越來越多地應(yīng)用于臨床。

消融治療包括微波消融、射頻消融、冷凍消融、光動(dòng)力消融等，不同消融方式具有各自獨(dú)特的優(yōu)勢，究竟孰優(yōu)孰劣，目前已開展了多項(xiàng)研究，它們在改善 PFS 和 OS 方面沒有明顯的差異。盡管早期臨床最常用的是射頻消融，但現(xiàn)在越來越多的研究認(rèn)為微波消融具有更好的優(yōu)勢，如快速升溫、降低熱沉降效應(yīng)和創(chuàng)建更大的消融區(qū)，從而有助于更好地局部控制腫瘤。

肺癌寡轉(zhuǎn)移的全身治療

化療是肺癌治療的基石，即使是如今免疫治療如火如荼開展的時(shí)代，化療依然是聯(lián)合治療的主力軍。NSCLC 患者常用的化療方案為含鉑雙藥方案，如 PC（紫杉醇+卡鉑）、DP（多西他賽+順鉑）、AP（培美曲塞+順鉑）、EP（依托泊苷+順鉑）等。

目前 NSCLC 常見的驅(qū)動(dòng)基因包括  EGFR、ALK、ROS1、KRAS、MET、BRAF、RET、NTRK/1/2/3、HER-2、PIK3CA 等。

對于伴 EGFR 突變患者可使用奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼、阿法替尼、達(dá)可替尼、吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺岬劝邢蛩幬镏委煟?/span>

ALK 融合突變患者可使用阿來替尼、布格替尼、洛拉替尼、恩沙替尼、塞瑞替尼、克唑替尼等靶向治療；

ROS1 融合突變患者可使用恩曲替尼、克唑替尼等靶向治療；

MET 突變患者可使用特泊替尼、卡馬替尼（Capmatinib）、賽沃替尼、谷美替尼等靶向治療；

BRAF 突變患者可使用達(dá)拉非尼、曲美替尼等靶向治療；

KRAS 突變患者可使用 sotorasib、adagrasib 等靶向治療（注：本文參考 ASTRO/ESTRO 指南共識，故上述藥物主要為歐美國家獲批藥物，部分為我國獲批藥物）。

相信隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和藥物研發(fā)的不斷進(jìn)步，未來會有更多的靶向藥物應(yīng)用于臨床。

近年來，隨著免疫治療的不斷突破，免疫檢查點(diǎn)抑制劑無論是單藥還是聯(lián)合、后線還是一線、晚期還是早期均取得了顯著生存獲益，如今 NSCLC 也已全面進(jìn)入免疫治療時(shí)代。

目前可用于 NSCLC 患者的免疫治療方案有帕博利珠單抗單藥治療、帕博利珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療、阿替利珠單抗單藥治療、納武利尤單抗+伊匹木單抗雙免疫治療等（包括但不限于以上方案），具體免疫方案的選擇需要根據(jù)程序性死亡蛋白-配體 1（PD-L1）表達(dá)情況等綜合決定。

關(guān)于局部治療和全身治療的順序和時(shí)機(jī)，ASTRO/ESTRO 指南指出，對于同時(shí)性寡轉(zhuǎn)移患者，建議在局部治療之前至少進(jìn)行 3 個(gè)月的全身治療，并且有條件的患者在局部治療后建議繼續(xù)進(jìn)行全身維持治療；對于有癥狀的轉(zhuǎn)移灶，應(yīng)優(yōu)先進(jìn)行局部治療；而對于局部治療和全身治療是否應(yīng)該同時(shí)進(jìn)行，需進(jìn)一步多學(xué)科討論決定。

總結(jié)

隨著全身治療聯(lián)合局部治療的早期積極干預(yù)，寡轉(zhuǎn)移患者的生存期得到極大改善，但關(guān)于兩者之間的聯(lián)合仍存在諸多問題，如最適人群的篩選、局部和全身治療是否同時(shí)進(jìn)行、間隔治療的時(shí)間窗、聯(lián)合治療的時(shí)機(jī)等等。