（一）多部位肺腫瘤樣結(jié)節(jié)分類

根據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)和病理學(xué)特征，國際肺癌研究協(xié)會（IASLC）公布的第8版肺癌TNM分期將多部位肺腫瘤樣結(jié)節(jié)分為4類：第二原發(fā)肺癌、肺內(nèi)轉(zhuǎn)移、多發(fā)GGN、肺炎型肺癌。其中，第二原發(fā)肺癌與多發(fā)GGN的各個病灶間無同源性，即多原發(fā)肺癌；而肺內(nèi)轉(zhuǎn)移的多個病灶被認(rèn)為具有同一來源。多原發(fā)肺癌分為同時性多原發(fā)肺癌和異時性多原發(fā)肺癌。

（二）多部位肺腫瘤樣結(jié)節(jié)鑒別診斷

1.Martini?Melamed（M?M）標(biāo)準(zhǔn)

1975年Martini 和Melamed首次提出區(qū)分同時性多原發(fā)肺癌和 肺內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的標(biāo)準(zhǔn)。多原發(fā)肺癌是指同一個體，一側(cè)或雙側(cè)肺內(nèi)不同部位同時或先后發(fā)生兩個或兩個以上的原發(fā)性肺癌，組織學(xué)類型可以相同或不同；如果腫瘤呈現(xiàn)出不同的組織學(xué)類型，則可以診斷為多原發(fā)肺癌，而如果腫瘤具有相同的組織學(xué)類型，在診斷同時性多原發(fā)肺癌和異時性多原發(fā)肺癌則有著細(xì)微差別。

同時性多原發(fā)肺癌腫瘤起源部位不同，腫瘤間無共同淋巴引流區(qū)，診斷時無肺外轉(zhuǎn)移；腺癌比例明顯高于鱗癌，病灶位于同側(cè)肺者高于雙側(cè)肺者，女性、不吸煙者多于男性、吸煙者。異時性多原發(fā)肺癌的兩次腫瘤發(fā)現(xiàn)時間間隔至少2年，腫瘤起源部位不同，兩次腫瘤位于不同肺葉且腫瘤間無共同淋巴引流區(qū)或無肺外轉(zhuǎn)移；腺癌多于鱗癌但差異并不十分明顯，病灶位于雙側(cè)肺者高于同側(cè)肺者，男性多于女性，吸煙者與曾經(jīng)吸煙者多于從不吸煙者 。

但這個標(biāo)準(zhǔn)存在有局限性，主要包括：（ 1）大部分腺癌患者都表現(xiàn)出混合的組織學(xué)特征，對于這部分患者 M?M 標(biāo)準(zhǔn)難以鑒別；（2）淋 巴結(jié)狀態(tài)對于多原發(fā)肺癌和肺內(nèi)轉(zhuǎn)移的鑒別能力有限；（3）M?M 標(biāo)準(zhǔn)區(qū)分的多原發(fā)肺癌和肺內(nèi)轉(zhuǎn)移患者預(yù)后沒有顯著差異。

2.ACCP 標(biāo)準(zhǔn)

2013 年ACCP 對Martini?Melamed 診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂：（ 1）同時性多原發(fā)肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)：①組織學(xué)類型不同或起源部位不同或分子遺 傳特征不同；②組織學(xué)類型相同但解剖位置不同（不 同肺葉），且無 N2、N3 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。（2）異時性多原發(fā)肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)：①組織學(xué)類型不同或起 源部位不同或分子遺傳特征不同；②組織學(xué)類型相 同但兩次肺癌發(fā)現(xiàn)間隔≥4年且無肺外轉(zhuǎn)移 。 當(dāng)兩個腫瘤之間的間隔為2~4年時，很難確定第二個腫瘤是原發(fā)性腫瘤還是轉(zhuǎn)移性腫瘤。

3.綜合組織病理評估標(biāo)準(zhǔn)

Girard 等提出了綜合組織病理評估（CHA）標(biāo)準(zhǔn)，不僅評估了以 10% 為增量的組織學(xué)亞型的百分比，還評估了細(xì)胞學(xué)和間質(zhì)的特征 。如果多個腫瘤具有不同的組織學(xué)類型，或者 腺癌的主要亞型不同（例如腺泡狀、乳頭狀等），或者當(dāng)多個腫瘤為鱗狀細(xì)胞癌時細(xì)胞學(xué)和間質(zhì)的特征不同，則可以認(rèn)為是多原發(fā)肺癌。

如果腫瘤具有相似的組織學(xué)亞型或細(xì)胞學(xué)和間質(zhì)特征，則為轉(zhuǎn)移性腫瘤 。CHA 標(biāo)準(zhǔn)與分子遺傳學(xué)評估結(jié)果高度吻合，但其仍存在局限性，主要由于其結(jié)果受標(biāo)本質(zhì)量和觀察者之間的差異的影響，且該評估方法受觀察者主觀影響較大。

4. 分子遺傳學(xué)特征 

1995年 Antakli 等在M?M標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上添加了DNA倍體檢測用于區(qū)分多原發(fā)肺癌和肺內(nèi)轉(zhuǎn)移。

目前常檢測EGFR、K?RAS、p53 的突變狀態(tài)及ALK 重排來區(qū)別多原發(fā)肺癌和肺內(nèi)轉(zhuǎn)移癌。在肺多發(fā)GGN中，有51.7% 的GGN會出現(xiàn)EGFR 突變，而實(shí)性結(jié)節(jié)僅為 16.7%；就病理學(xué)類型而言突變比例最高的是IAC，影像學(xué)表現(xiàn)而言突變比例最高的是mGGN主病灶有EGFR 突變的病例中，41.6% 的次要病灶也有EGFR突變；主病灶沒有檢出EGFR突變的患者中，次要病灶均未檢出EGFR 突變。當(dāng)病灶間無相同的驅(qū)動基因突變時，可診斷為多原發(fā)肺癌病灶間有至少共享1 個相同的驅(qū)動基因突變或具有相同的罕見突變，可診斷為肺內(nèi)轉(zhuǎn)移。

隨著二代測序技術(shù)的發(fā)展，多原發(fā)肺癌和肺內(nèi)轉(zhuǎn)移癌的診斷和鑒別診斷正在不斷完善和推廣應(yīng)用中。

但是ACCP稱不應(yīng)將腫瘤分遺傳學(xué)特征絕對化IASLC 也認(rèn)為由于現(xiàn)有癌癥分子遺傳學(xué)特征的不一致性，大多數(shù)情況下兩個病灶相同（即轉(zhuǎn)移性）或不同（即單獨(dú)的原發(fā)性腫瘤）的證據(jù)只能被視為是提示性的。

診斷與分期

目前研究認(rèn)為多發(fā)GGN 樣肺癌的每個病灶都是“獨(dú)立的個體 ”而非轉(zhuǎn)移性病灶。多發(fā)GGN 樣肺癌可位于同側(cè)肺同一肺葉內(nèi)、同側(cè)肺不同肺葉內(nèi)、雙側(cè)肺不同肺葉內(nèi)；影像學(xué)表現(xiàn)為pGGN 或 mGGN，也可以pGGN和mGGN同時存在；病理學(xué)類型涵蓋了從 AAH 到AIS再到MIA最后到IAC等多個腺癌病理發(fā)展?fàn)顟B(tài)，甚至還可出現(xiàn)良惡性共存的情況。

（一）影像診斷

1.增強(qiáng)CT：

pGGN 原則上不建議做增強(qiáng)CT掃描，但是最大徑超過8mm的實(shí)性結(jié)節(jié)或?qū)嵭猿煞帧? mm的mGGN 以及與肺血管關(guān)系密切或者懷疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者建議行常規(guī)劑量增強(qiáng)薄層CT檢查明確結(jié)節(jié)性質(zhì)。

2.PET CT：

PET CT 對 GGN 病灶的診斷價值有限。

（1）pGGN：無論大小均不推薦 PET?CT 檢查；

（2）實(shí)性成分<5 mm或CTR<25%的mGGN，不推薦PET?CT；

（3）實(shí)性成分≥5 mm或CTR≥25%的mGGN，可推薦PET?CT 定性；

（4）伴有肺內(nèi)其他實(shí)性結(jié)節(jié)，或者有肺外惡性腫瘤病史的 GGN 患者，推薦行PET?CT檢查；

（5）PET CT可為選擇穿刺活檢部位提供重要依據(jù)。

3. 人工智能技術(shù)：

人工智能技術(shù)已經(jīng)應(yīng)用于許多醫(yī)療領(lǐng)域，AI的進(jìn)步可能有助于醫(yī)生發(fā)現(xiàn)和診斷GGN。許多深度學(xué)習(xí)算法顯示出高靈敏度，在這些算法的幫助下可以提高GGN 檢測性能。

一些研究表明，可以建立診斷模型來區(qū)分GGN的良惡性。鑒于目前AI 深度學(xué)習(xí)算法模型和商品化軟件之間差異較 大，如果在同一個醫(yī)療機(jī)構(gòu)、用同型號CT掃描、同一種處理軟件包，并且持續(xù)在該醫(yī)療機(jī)構(gòu)長期隨訪復(fù)查，AI結(jié)果有較大的參考價值。

（二）病理診斷

病理穿刺活檢是明確 GGN 性質(zhì)和決定治療方式重要手段，經(jīng)胸壁肺穿刺活檢技術(shù)（PTNB）和經(jīng)支氣管肺活檢（TBLB）是最常用的兩種非手術(shù)活檢技術(shù)。

1. 經(jīng)胸壁肺穿刺活檢術(shù)（PTNB）

（1）適應(yīng)證：①pGGN：a.最大徑<8mm不主張活檢；b.最大徑 8~ 14mm在隨訪過程中增長2mm或出現(xiàn)實(shí)性成分；c.最大徑≥15mm。②mGGN：a.最大徑<8mm，實(shí)性成分<5mm 或 CTR<25%不主張活檢；b.最大徑>8mm，實(shí)性成分<5mm 或 CTR<25%>8mm，實(shí)性部分≥5mm或CTR≥25%，PET?CT 檢查高度懷疑惡性。

（2）禁忌證：PTNB除不可糾正的凝血功能障礙外絕對禁忌證較少。相對禁忌證有：①嚴(yán)重惡病質(zhì)、嚴(yán)重的心肺功能不全；②嚴(yán)重慢性阻塞性肺疾病、肺氣腫、肺纖維化；③ 嚴(yán)重肺動脈高壓；④機(jī)械通氣（呼吸機(jī)）患者。

（3）并發(fā)癥：PTNB是一種相對安全的方法，但并非沒有風(fēng)險 。氣胸最常見，出血占第2位；空氣栓塞極少發(fā)生但病死率高、致殘率高；針道種植非常罕見。

2.PTNB 輔助技術(shù)

（1）消融后活檢：PTNB 術(shù)中出現(xiàn)肺實(shí)質(zhì)出血是影響診斷準(zhǔn)確率的主要因素。微波消融或射頻消融可以凝固肺內(nèi)2 mm 左右的小血管，短暫消融后再取活檢能減少肺實(shí)質(zhì)出血及出血帶來的相關(guān)潛在風(fēng)險如氣腔內(nèi)播散，提高活檢的陽性率。

（2）3D模板技術(shù)：PTNB尤其是針對下葉GGN 的活檢存在一定難度。應(yīng)用3D模板聯(lián)合固定針技術(shù)可以使 GGN 相對固定而減小呼吸運(yùn)動對活檢的影響，提高活檢的陽性率。

（3）對比劑定位：用含碘對比劑在GGN周圍標(biāo)記后再取活檢可提高活檢的陽性率。

3.TBLB

TBLB作為肺結(jié)節(jié)的另外一種常見診斷方式越來越受到關(guān)注，近年來由于引導(dǎo)支氣管鏡技術(shù)的進(jìn)步使傳統(tǒng)TBLB技術(shù)診斷率進(jìn)一步提升。

這些新發(fā)展的技術(shù)包括細(xì)/超細(xì)支氣管鏡、徑向支氣管內(nèi)超聲探頭（R?EBUS）、虛擬支氣管導(dǎo)航（VBN）、多模態(tài)增強(qiáng)現(xiàn)實(shí)導(dǎo)航 、導(dǎo)航支氣管鏡（ENB）、機(jī)器人輔助支氣管鏡（RAB），在引導(dǎo)支氣管鏡系統(tǒng)的輔助下支氣管鏡可進(jìn)入到第 5~8 級支氣管確認(rèn)到達(dá)病灶，用于GGN的活檢，取材工具包括活檢鉗、穿刺針和冷凍探頭，在多種活檢手段聯(lián)合使用的情況下結(jié)合現(xiàn)場快速細(xì)胞學(xué)評估（ROSE）技術(shù)有效地提高了肺結(jié)節(jié)的診斷陽性率；對沒有支氣管征者可采用支氣管鏡下經(jīng)肺實(shí)質(zhì)結(jié)節(jié)隧道（BTNA）技術(shù) 。

TBLB對多個肺結(jié)節(jié)的診斷有很大潛力和應(yīng)用前景，并發(fā)癥發(fā)生率低于PTNB，在設(shè)備和技術(shù)可及的情況下可作為首選之一。

4.外科手術(shù)活檢

外科手術(shù)活檢對部分患者仍然是明確診斷的重要方法之一，尤其是2010年Rocco 等首次報道單孔胸腔鏡手術(shù)用于肺結(jié)節(jié)活檢以來，這一方法受到關(guān)注。

（三）臨床診斷

目前尚無公認(rèn)的多發(fā)GGN 樣肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，對于肺內(nèi)同時存在 2個及2個以上病灶，其診斷可考慮以下幾點(diǎn)：

（1）首次發(fā)現(xiàn)的pGGN≥15mm，mGGN≥8mm（實(shí)性成分≥5mm或 CTR≥25%）。

（2）在隨訪過程中：①≥8mm的pGGN在基線基礎(chǔ)上穩(wěn)定 、增長(≥2 mm）并出現(xiàn)實(shí)性成分；②≥8mm的mGGN 穩(wěn)定、增長(≥2 mm）或?qū)嵭猿煞衷黾印?/p>

（3）其他惡性征象，如分葉征、毛刺征、胸膜凹陷征、支氣管充氣征、空泡征、血管集束征或血管在結(jié)節(jié)內(nèi)扭曲擴(kuò)張及囊腔型等征象。

（4）術(shù)后或活檢病灶間無相同的驅(qū)動基因突變。具備前3條中的任何兩項(xiàng)可臨床診斷，3條的任何兩項(xiàng)加第4條可明確診斷。

（四）臨床分期

原則上依據(jù)第8 版TNM 分期，對于多發(fā)GGN樣肺癌，T分期按照結(jié)節(jié)的最高T分期標(biāo)注，并用括號標(biāo)注GGN的個數(shù)（用“m”）。由于多發(fā)GGN 樣肺癌極少有淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，對 N和 M分期影響不大，但是仍要按照患者的具體情況進(jìn)行總體評估：例如 T1a（5）N0M0。

pGGN 是局限于肺泡內(nèi)的局部病灶，幾乎不發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，所以一般不必做骨掃描、頭顱 MRI 檢查和腹部CT 或超聲等分期檢查。

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